Özet
İnsanlar her zamankinden daha uzun yaşıyor, ancak yaşa bağlı ve yaşam tarzı hastalıklarının yükü giderek artıyor.
Durgun ücretler, kronik hastalıkların katlanarak artması ve sağlık hizmetlerinin fahiş maliyeti birleştiğinde, devletler büyük bir halk sağlığı kriziyle karşı karşıya kalmaktadır.
Geleneksel Çin tıbbının eski ve iyi çalışılmış bir yöntemi olan akupunktur, yaşa bağlı hastalık ve morbidite ile mücadelede etkili bir tedavi olabilir.
Bu araştırma, akupunkturun besin algılama yönteminin uzun ömürlülük yollarını nasıl etkilediğini araştırarak bunu araştırdı. PubMed veri tabanı kullanılarak bir dizi literatür taraması yapılmıştır.
Akupunkturun, özellikle de elektroakupunkturun, insülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1), rapamisinin mekanik hedefi (mTOR), adenozin monofosfat ile aktive olan protein kinaz (AMPK) ve sirtuin sinyal yolakları üzerinde istatistiksel olarak anlamlı etkileri olduğu gösterilmiştir. Bu etkiler olumlu sağlık sonuçları ve artan yaşam süresi ile ilişkilendirilmiştir.
Yaşlanma Tanımı, Besin Algılama Yolları ve Hormesis
Yaşlanma şu şekilde tanımlanmıştır: “İlerleyen yaşa eşlik eden hastalık ve ölüme karşı giderek artan duyarlılıkla ilişkili veya bundan sorumlu olan değişikliklerin zamanla ilerleyen birikimi” (Harman, 1981, s.1)
Yaşlanma, tek bir mekanizmanın sonucu olmaktan ziyade, çeşitli fizyolojik olayların sinerjik birleşimi olarak ortaya çıkar. Tüm bu olaylara çevresel faktörler aracılık etmektedir.
Yaşlanmanın tek bir nedeni olmasa da, bilimsel literatürde ayırt edici özellikleri geçici olarak belirlenmiştir ve şunları içerir:
– Genomik dengesizlik
– Telomer yıpranması
– Epigenetik değişiklikler
– Proteostaz kaybı
– Metabolik değişikliklerin neden olduğu düzensiz besin algılama
– Mitokondriyal işlev bozukluğu
– Hücresel yaşlanma
– Kök hücre tükenmesi
– Değişen hücreler arası iletişim (Lopez-Otin etal, Dr. David Sinclair (2020),
yaşlanmanın tüm ayırt edici özelliklerinin, epigenomun bozulmasıyla çökeltilen zaman içinde ‘[genetik] bilgi kaybına’ atfedilebileceğini teorize etmektedir.
Sinclair, araştırmaları sayesinde, sirtuin gen ailesinin ve kodladıkları enzimatik proteinlerin epigenomun onarımı ve korunmasında kilit rol oynadığını ve gelecekteki yaşlanma karşıtı terapötikler için umut verici bir hedef olduğunu belirlemiştir (Sinclair, 2020).
Sirtuin proteinleri, hücredeki düşük enerji mevcudiyeti de dahil olmak üzere çevresel uyaranlara yanıt olarak aktive edilir veya inhibe edilir ve bu nedenle bir besin algılama yolu olarak bilinir.
Fontana ve arkadaşları (2010) besin algılama yollarının modülasyonunun mayadan insana kadar çeşitli organizmaları nasıl etkilediğini açıklamaktadır. Yazarlar bu sürecin ‘ilgili birçok genin ifadesini düzenleyen proteinler’ olan ‘bir veya daha fazla transkripsiyon faktörü gerektirdiğini’ açıklamaktadır (Fontana et al, 2010, s.3). Sirtuin ailesinin (SIRT1-7) yanı sıra, memeli rapamisin hedefi (mTOR), insülin/insülin benzeri büyüme faktörü sinyalizasyon (IIS) yolu, özellikle insülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1) ve adenozin monofosfat ile aktive olan protein kinaz (AMPK) dahil olmak üzere yaşlanma üzerinde etkileri olan birkaç başka besin algılama yolu daha tespit edilmiştir. Sirtuinler, mTOR, AMPK ve IGF-1, gen ekspresyonu ve/veya ilişkili proteinlerinin ekspresyonu yoluyla uzun ömürlülüğü etkileyebilir.
Davinelli ve diğerleri (2012), bu durumu şu şekilde özetlemektedir: Besin Algılama Yolları yaşlanma süreci için esastır çünkü çeşitli besinler doğrudan veya dolaylı olarak farklı yolları aktive edebilir. Yaşam süresinin kilit düzenleyicileri olarak hareket edebilen genlerin birçoğunun besin algılama konusunda da bilinen işlevleri vardır ve bu nedenle “besin algılama ömrü genleri” olarak adlandırılırlar (s.1 Sirtuinler, mTOR, AMPK ve IIS/IGF-1, vücut çevresel stres faktörlerine maruz kaldığında, örneğin besin kıtlığı dönemlerinde aktive veya inhibe edilir. AMPK yolu, metabolik işlevleri aşağıdan düzenleyerek biyolojik homeostazı kontrol eder ve bu nedenle ‘ana metabolik anahtar’ olarak bilinir (Viollet et al.,2009). Açlık ve fiziksel stres genellikle arzu edilen deneyimler olarak görülmese de, insan evrimi boyunca vücudumuz dışsal saldırılara yanıt vermek ve bu deneyimlerin sonucu olarak ortaya çıkabilecek zararları azaltmak için bu mekanizmaları geliştirmiştir. ABD’de fiziksel stres faktörleri atalarımızın yaşadıklarından tamamen farklı bir hale dönüşmüştür. Kalorisi yoğun, yüksek proteinli, yüksek yağlı ve yüksek şekerli gıdalar bol ve ucuzdur. Egzersiz, yeterli boş zamanı ve göreceli refahı olanlara bırakılan bir lüks haline gelmiştir.
Biyolojik olarak konuşursak, hücrelerimiz sürekli bolluk içinde yaşamaktadır. Sonuç olarak, bu yollar onarım, koruma ve bakımdan patolojik hücresel büyüme ve üremeye geçmektedir.
Kanser ve tip II diyabet gibi hastalıklar, düzensiz besin algılama yollarının bir sonucu olarak ortaya çıkan patolojik büyümeyi gösterebilir.
Günümüzde kalori kısıtlaması, mayadan memelilere kadar çeşitli organizmalarda yaşam süresini artırmak için üzerinde en çok çalışılan yöntemdir. Kalori kısıtlaması, algılanan besin kıtlığına tepki olarak hücre içinde koruyucu mekanizmaları teşvik eden hafif bir stres tepkisine neden olur. Organizmaya zarar vermeden bu yolları simüle etmek için uygun stres miktarına hormesis denir.
Mattson hormesis’i şu şekilde tanımlar: Hücrelerin ılımlı (genellikle aralıklı) strese verdiği adaptif bir yanıt. Örnekler arasında iskemik ön koşullandırma, egzersiz, diyetle enerji kısıtlaması ve belirli fitokimyasalların düşük dozlarına maruz kalma sayılabilir…
Sonuç olarak hücreler sitoprotektif ve onarıcı proteinlerin üretimini artırır. (2008, s.1)
Sağlıklı yaşlanmanın geleceği, bu çeşitli endojen onarım ve bakım yollarını daha iyi bir şekilde uyarma becerimize bağlı olabilir.
Akupunktur, vücuda aşırı fiziksel zarar vermeden hormezi uyarmanın basit ve etkili bir yolu olabilir. Akupunkturun hormetik olduğu teorisi daha önce araştırmacılar tarafından araştırılmıştır. Zilberter (2013), akupunkturun diğer faydalı biyolojik etkilerinin yanı sıra kutanöz-hipotalamik-hipofiz-adrenal eksende hormezi tetikleyebileceğini belirtmektedir.
Yeşim taşı beden: Çin tıbbı ve uzun ömür
Kohn (2012), Çin felsefesinde yaşamı uzatma üzerine bilinen en eski eserlerin Savaşan Devletler’in sonlarında ve Han hanedanlığının başlarında ortaya çıktığını ve odak noktalarının iki kategoriye ayrılabileceğini yazmaktadır: pratik yaşam tarzı değişikliği ve manevi ilerleme.
Metinlerin her iki sınıflandırması da bir yandan sakin bir zihin geliştirirken diğer yandan da ölçülü yaşamanın son derece önemli olduğunu savunulur.
Hinrichs & Barnes’a (2013) göre yeşim taşı, Erken Han Hanedanlığı’nın uzun ömürlülük kaygısının nihai sembolü haline gelmiştir.
Yuti (‘yeşim taşı beden’) terimi, nihai sağlığın tanımı haline gelmiştir (Hinrichs & Barnes, 2013, s.49).
Yeşim taşı güzelliği, dayanıklılığı ve ışıltısı nedeniyle saygı görmüş ve cenaze kıyafetlerinden (Savaşan Devletler döneminde) tıbbi metinlere kadar her şeyde kullanılmıştır.
Sarı İmparator’un İç Hastalıkları Klasiği (Huangdi Neijing) tartışmasız Han dönemine ait en iyi bilinen Çin tıp metnidir ve 2000 yıl sonra bile geçerliliğini korumaktadır.
Bu metinde Sarı İmparator, ‘ilahi ilhamlı öğretmeni’ Qi Bo’ya, antik çağlarda insanların nasıl olup da 100 yaşından sonra bile sağlıklı ve dinç kalarak yaşayabildiklerini sorar.
Qi Bo şöyle yanıtlar: “Eski zamanlarda Taopat’ı anlayan insanlar kendilerini Yin ve Yang’a göre şekillendirir ve kehanet sanatlarıyla uyum içinde yaşarlardı. Yeme ve içmede ölçülü davranırlardı. Kalkış ve inzivaya çekilme saatleri düzensiz ve vahşi değil, düzenliydi. Bu sayede eski insanlar bedenlerini ruhlarıyla bir arada tutarak kendilerine ayrılan süreyi eksiksiz bir şekilde tamamlamışlar ve ölmeden önce yüz yıl yaşamışlardır (Veith, 1949, s. 97).
Qi Bo, aşırı alkol alanların, doymak bilmeden yemek yiyenlerin, tutkularına, bağımlılıklarına, değişken duygularına yenik düşenlerin ve düzensiz bir uyku düzeni izleyenlerin yozlaşmaya başlamadan önce ancak elli yıl yaşayabileceklerini söylemeye devam eder (Veith, 1949).
Qi Bo’nun bilgeliği son derece yerindedir; onun hastalık ve çürümenin temel nedenlerine ilişkin açıklamaları Han hanedanlığı döneminde olduğu gibi 2021 yılında da aynen kalmıştır.
Sonuçlar
İlk arama sırasında doksan dört makale üretilmiş, bunlardan dahil etme ve hariç tutma kriterleri uygulandıktan sonra 23’ü bu incelemeye dahil edilmiştir.
IGF-1
IGF-1’in inhibisyonunun hem omurgasızlarda hem de memelilerde yaşam süresini uzattığı gösterilmiştir (Heemst, 2011). 100 veya daha fazla yaşa ulaşan bireyler, 20-30 yaş daha genç olan yetişkinlerden daha düşük açlık insülin seviyelerine sahiptir, bu da IIS yolunun aşağı regülasyonunun insanlarda yaşam süresinin uzatılmasıyla ilişkili olduğunu düşündürmektedir (Templeman ve ark., 2017). Tersine, yaşlanmanın neden olduğu erken kas dejenerasyonunu önlemek, kas onarımını indüklemek ve kronik kalp hastalığı olan hastalarda kaşeksiyi azaltmak için IGF-1’in yukarı regülasyonu gereklidir (Anversa, 2005).
Su ve arkadaşları (2015), diyabetin neden olduğu kas atrofisini iyileştirmek için bir tedavi olarak akupunktur artı düşük frekanslı elektrik stimülasyonunu (LFES) araştırmıştır. Yazarlar, LFES ile akupunkturun, IGF-1 yolunun yukarı regülasyonu da dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar yoluyla diyabetin neden olduğu kas kaybını önlediği sonucuna varmıştır. Yazarlar, ‘Acu-LFES ile tedavi edilen diyabetik farelerde IGF-1 ekspresyonunun Acu-LFES ile tedavi edilmeyen diyabetik farelere göre 1,9 kat arttığını’ belirtmektedir. Ayrıca, sağlıklı farelerde LFES ile akupunktur, kontrol grubundaki sağlıklı farelerin iki katı IGF-1 seviyeleri üretmiştir (Suet al., 2015). Hu ve arkadaşları (2019), IGF-1 seviyeleri ve nöroplastisite üzerindeki etkilerini, parsiyel ganglionektomi uygulanan sıçanlarda araştırmıştır. Elektroakupunkturun IGF-1 seviyelerini artırdığı, lokomotor işlevi iyileştirdiği ve kontrol grubuna kıyasla ganglionektomi yapılan sıçanlarda ağrıyı azalttığı gösterilmiştir. Hu ve arkadaşları (2015), kronik böbrek hastalığına (KBH) bağlı kas kaybını azaltmak için LFES ile akupunkturun uygun bir tedavi stratejisi olup olamayacağını test etmeye çalışmıştır. Çalışmada, LFES ile akupunkturun IGF-1’i yukarı doğru düzenlediği ve muhtemelen egzersizin etkilerini taklit ederek kas atrofisini azalttığı sonucuna varılmıştır. Araştırmacılar, LFES ile akupunkturun kas dokusunda lokal enflamasyona yol açarak IGF-1’i desteklediği ve karaciğer dışı IGF-1 kaynağı olabilecek M2 makrofajlarının salınımını tetiklediği hipotezini öne sürmüşlerdir (IGF-1 sadece kas dokusunda artmış, serum seviyelerinde artmamıştır). Oh ve arkadaşları (2012) sıçanlarda böbrek yetmezliğinin neden olduğu ikincil hipertansiyon üzerinde EA kullanımını araştırmışlardır. Yalnızca akupunktur uygulanan sıçanların IGF-1 seviyeleri böbrek yetmezliği (RF) kontrol grubuna kıyasla hafifçe yükselmiş, ancak EA grubundaki RF’li sıçanların IGF-1 seviyeleri sağlıklı kontrol grubuna benzer olmuştur; IGF-1 seviyeleri hem böbrek dokusunda hem de serumda yükselmiştir.
mTOR
Mekanistik rapamisin hedefinin (mTOR) çeşitli biyolojik mekanizmalar aracılığıyla bir dizi organizmada uzun ömürlülüğü etkilediği gösterilmiştir.
Rapamisin hedefi (TOR) büyüme, üreme ve protein sentezini düzenler ve stres, besin yetersizliği ve büyüme faktörlerine yanıt olarak modüle edilir (Markaki & Tavernarakis,2013). Patolojik olarak yukarı doğru düzenlenmiş TOR, kanser ve kalp hastalığı da dahil olmak üzere çok sayıda kronik hastalıkla ilişkilendirilmiştir.
TOR’un, özellikle de rapamisin kompleksinin hedefi 1’in (TORC1) inhibisyonunun yaşam süresini uzattığı ve hastalıkları azalttığı gösterilmiştir.
Araştırmacılar, TOR’un aşağı regülasyonunun RNA transkripsiyonunu azaltarak, otofajiyi artırarak (böylece enflamatuar yaşlanma hücrelerinin sayısını azaltarak) ve metabolik fonksiyonları düzenleyerek uzun ömürlülüğü artırdığını teorize etmektedir (Markaki &Tavernarakis, 2013).Oh ve arkadaşları (2017).
Araştırmacılar karmaşık ve çok kollu bir deney gerçekleştirmişlerdir; kısa olması açısından bu inceleme yalnızca çalışmanın akupunktur ve mTOR ile ilgili bölümlerine odaklanacaktır. TSSB’nin insanlardaki etkilerini taklit etmek için fareler ‘tek bir uzun süreli stres olayına’ maruz bırakılmıştır. Tedavi grubundaki farelere, maruziyetten sonra Shaofu HE-8’de akupunktur uygulanmış ve bunun kısmen TOR yolunu aktive ederek kontrol grubuna kıyasla stres/anksiyete tepkisini önemli ölçüde iyileştirdiği gösterilmiştir.
Araştırmacılar, akupunktur tedavisinden önce bazı sıçanlara TOR’u inhibe eden bir farmasötik ajan olan rapamisin enjekte ederek TOR yolunun aktivasyonunun terapötik sonucu üretip üretmediğini test etti. Rapamisin ile ön tedavi, akupunkturun faydalı etkilerini bloke etmiş ve istenen sonuçlara ulaşmak için TOR yolunun aktivasyonunun gerekli olduğunu kanıtlamıştır. Xiao ve arkadaşları (2019), miyokard enfarktüsü sonrası kan akışının etkilenen bölgeye hızla geri dönmesinin bir sonucu olarak ortaya çıkan miyokardiyal iskemi reperfüzyon hasarı (MIRI) için EA’nın, MIRI model grubunda yüzde 40’a kıyasla MIRI sağkalım oranlarını yüzde 85 artırdığını bulmuştur. Bu, MTORC1’in yukarı regülasyonunu içeriyordu. Araştırmacılar ön koşullandırma tedavisine rapamisin eklediğinde, fareler EA’nın faydasını kaybetmiştir (Xiao ve ark., 2019).Liu ve arkadaşları (2015), akupunkturun iskemik serebrovasküler hastalığın sekellerini hafiflettiği mekanizmaları incelemiştir. Orta serebral arter oklüzyonu ve reperfüzyonu (MCAO/R), serebral vasküler olay sonrası iskemik dokuya kan akışı yeniden sağlandıktan sonra meydana gelen bir hasardır.
Zusanli ST-36 ve Quchi LI-11’de EA uygulanan sıçanlar, MCAO/R Modeli grubuna kıyasla önemli faydalar ve artan mTOR seviyeleri göstermiştir.
Yazarlar, ZusanliST-36 ve Quchi LI-11’deki EA’nın otofagozom oluşumunu ve otofajiyi inhibe eden mTORC1 yolağını yukarı doğru düzenlediği ve peri-infarkt korteksindeki hücre hasarını azalttığı sonucuna varmıştır.
Tang ve arkadaşları (2019) EA’yı fonksiyonel dispepsi (FD) için bir tedavi olarak araştırmıştır. Sonuçlar, EA tedavisinin FD’li sıçanlarda ghrelin seviyelerini artırdığını, böylece mTOR’u aşağı regüle ettiğini ve mide hareketliliğini iyileştirdiğini ve bağırsak-beyin ekseni yoluyla sindirim sistemine verilen zararı azalttığını göstermiştir. Yu ve arkadaşları (2020), EA’nın farelerde Alzheimer hastalığı benzeri patoloji üzerindeki etkilerini değerlendirmiştir. Sonuçlar, EA alan farelerin hafıza testlerinde daha iyi performans gösterdiğini, dendritik omurga yoğunluğunun arttığını, hipokampüste mikrotübül bozulmasının hafiflediğini ve tau fosforilasyonunun azaldığını göstermiştir. Altta yatan terapötik mekanizmanın mTOR yolağının inhibisyonu olduğu belirlenmiştir. Liu ve arkadaşları (2016), PI3K/AKT/mTOR yolağının EA’nın omurilik yaralanmalarını tedavi ettiği biyolojik mekanizma olup olmadığını belirlemeye çalışmıştır. Araştırmacılar, Dazhui DU-14 ve Baihui DU-20’deki EA’nın hareketi iyileştirdiğini ve omurilikte olumlu değişikliklere neden olduğunu, ayrıca yaralı sıçanların omuriliğinde mTORC1’i yukarı doğru düzenlediğini bulmuşlardır; rapamisin enjeksiyonu bu sonucu engellemiştir.
AMPK
AMP-aktive protein kinaz (AMPK) hücrelerdeki besin kullanılabilirliğini izler ve çevreye yanıt olarak adenozin trifosfat (ATP) üretimini düzenler.
Araştırmalar AMPK’nın otofajiyi düzenleyerek, mitokondriyal fonksiyonu geliştirerek, lipid metabolizmasını, kök hücre ve doku rejenerasyonunu, glikoz homeostazını ve protein sentezini etkileyerek uzun ömürlülüğü artırabileceğini göstermektedir.
Ayrıca AMPK’nın diğer uzun ömürlü besin algılayıcı genlerle, özellikle de TOR ve sirtuin yolaklarıyla güçlü bir ilişkisi vardır.
TOR ve IGF-1’in aksine, AMPK’nın yukarı regülasyonu sağlık yararlarıyla en güçlü şekilde ilişkilidir (Burkewitz ve ark., 2014). Bu bölümde incelenen beş çalışmadan dördü obezite ve metabolik hastalıkların tedavisine odaklanmıştır. Xu ve arkadaşları (2015), EA’nın obezite üzerindeki etkilerini araştırmış ve EA ile tedaviden sonra AMPKa2’nin diyetle indüklenen obezite (DIO) kontrol grubuna kıyasla yüzde 48,03 daha yüksek olduğunu bulmuştur. Yazarlar tartışmalarında, AMPK’nın düşük aktivasyonu ile metabolik bozukluklar arasındaki güçlü korelasyon üzerinde durmuş ve çalışmanın sonuçlarının, EA’nın hipotalamik LKBl-AMPK-ACC sinyal yolunun modülasyonu yoluyla metabolik bozukluklar için etkili bir ilaç dışı tedavi olabileceğini gösterdiğini ileri sürmüşlerdir (Xu ve ark., 2015). Li ve arkadaşları (2018), EA’nın yüksek yağlı diyetin (HFD) neden olduğu insülin duyarlılığı üzerindeki etkilerini araştırmışlardır. Çalışmada, EA ile tedavinin HFD’nin insülin duyarlılığı üzerindeki etkilerini hafiflettiği görülmüştür. Yazarlar, EA’nın insülin direnci üzerindeki olumlu etkilerinin büyük olasılıkla AMPK sinyal yolunun aktivasyonundan ve bunun sonucunda lipid metabolizmasında meydana gelen değişikliklerden kaynaklandığı sonucuna varmıştır.
EA’nın metabolik hastalıklarla güçlü bir şekilde ilişkili bir bozukluk olan polikistik over sendromu (PCOS) üzerindeki etkileri Peng ve arkadaşları (2020) tarafından incelenmiştir. Araştırmacılar, elektroakupunkturun, lipid metabolizmasının modülasyonundan sorumlu olan ve PKOS’lu kadınlarda daha yüksek seviyelerde bulunan sterol düzenleyici element bağlayıcı protein-1 (SREBP1) aracılığıyla sıçanlarda PKOS benzeri semptomları iyileştirip iyileştiremeyeceğini belirlemeye çalıştılar. EA ile tedavi edilen hayvanların SREBP1 seviyeleri model PCOS grubundakilerden daha düşüktü. Araştırmacılar SREP1’in baskılanmasının AMPK’nın yukarı yönlü regülasyonunun aşağı yönlü bir sonucu olduğunu düşünmektedir. AMPK, PKOS’lu sıçanlarda aşağı regüle edildi, ancak bu etkiler elektroakupunktur tedavisi ile azaltıldı (Peng ve ark., 2020) Metabolik hastalık ve obezite, miyokard enfarktüsü için risk faktörleridir (Powell-Riley ve ark., 2021). Araştırmalar, EA aracılığıyla AMPK aktivasyonunun akut miyokard enfarktüsünün neden olduğu hasara karşı koruyucu olduğunu göstermiştir (Zeng etal., 2018). Ekip, EA’nın hücre sağlığı ve organizasyonu üzerinde olumlu bir etkisi olduğunu ve tedavi grubunun kontrole kıyasla enfarktüs boyutunda azalma sergilediğini tespit etti. Buna karşılık, EA bir AMPK inhibitörü ile birleştirildiğinde, enfarktüs boyutu artmıştır. Araştırmacılar, AMPK’ya bağlı otofajinin yukarı regülasyonunun, ilgili birincil terapötik mekanizma olduğunu teorize etmiştir (Zeng ve ark., 2018). Araştırmalar, AMPK sinyal yolunun aktivasyonunun erken Alzheimer hastalığında (AD) koruyucu olduğunu ve AMPK’nın inhibe edilmesinin geç AD’de koruyucu olduğunu bulmuştur (Dong ve ark., 2019). Yazarlar, EA’nın, stau fosforilasyonunu ve sinaptik kaybı etkileyen AMPK sinyalini inhibe ederek ileri AD’de nörofibriler yumakların (NFTS) birikmesini önleyebileceğini varsaymışlardır. Elektroakupunkturun, AMPK yolunun baskılanması yoluyla yaşlanmayı hızlandıran (SAMP8) farelerde sinaptik işlevi iyileştirdiği sonucuna varmışlardır. Bulgular postsinaptik yoğunluğun arttığını ve AMPK’nın aşağı regüle olduğunu göstermiştir. Araştırmacılar, AD’nin erken evrelerinde artan AMPK’nın nöroprotektif olduğunun tespit edildiğini belirtmişlerdir. Tersine, hiper-aktif AMPK sinyali ilerlemiş AH ile ilişkilidir ve nörolojik işlev bozukluğunu artırır. İlginç bir şekilde, araştırma grubu tarafından yapılan önceki çalışmalarda, EA dört aylık SAMP8 farelerinde AMPK’yı düzenlerken, mevcut çalışma sekiz aylık SAMP8 farelerinde AMPK’nın baskılandığını göstermiştir. Bu fenomen, akupunktur tedavisinin nöro-dejeneratif hastalık aşamalarına olan duyarlılığına bağlanmıştır (Dong ve ark., 2019).
Sirtuinler
Sinclair (2020) sirtuinlerin şu basit tanımını yapmaktadır: Sirtuinler, histonlardan ve diğer proteinlerden asetil etiketlerini çıkaran ve bunu yaparak DNA’nın paketlenmesini değiştiren, gerektiğinde genleri kapatıp açan enzimlerdir. Bu kritik epigenetik düzenleyiciler hücresel kontrol sistemlerinin en tepesinde yer alır, ürememizi ve DNA onarımımızı kontrol eder. (s.24) Sirtuinler 1979’da keşfedildi, ancak Sirt2’nin aşırı ekspresyonunun yaşlanmayı önleyici etkilerinin mayada gözlendiği 1990’ların sonlarına kadar bilim camiası tarafından potansiyel bir uzun ömür yolu olarak benimsenmedi (Grabowska ve ark.,2017). O zamandan bu yana, sirtuinlerin çeşitli metabolik ve epigenetik işlevlerini aydınlatan muazzam miktarda araştırma yayınlandı. Sessiz bilgi düzenleyicileri olarak da bilinen sirtuinler, sınıf III histon deasetilazlardır; asetil gruplarını histonlardan uzaklaştıran, daha kompakt kromatin ve inhibe edilmiş gen ekspresyonu ile sonuçlanan enzimlerdir. Sirtuinlerin katalitik mekanizması, hücresel metabolizma ve işlev için önemli bir koenzim olan nikotinamid adenin dinükleotid (NAD +) ile kolaylaştırılır. Verdin (2015), ‘kalori kısıtlamasının metabolizma ve biliş gibi diğer hücresel işlevler üzerindeki faydalarının SIRTl tarafından NAD + sinyaline bağlı olduğunu’ yazmaktadır. NAD seviyelerinin yaşla birlikte doğal olarak azaldığını ve araştırmaların NAD üretiminin veya düzenlenmesinin sağlık ve yaşam süresini artırabileceğini gösterdiğini belirtmektedir. Bir zamanlar anti-oksidan özellikleriyle sağlığı geliştirdiği düşünülen resveratrolün, bunun yerine NAD ve SIRT1 yolunun aktivasyonu yoluyla uzun ömürlülüğü desteklediği gösterilmiştir (Toshiaki ve ark., 2007). Yakın zamana kadar, bilimsel fikir birliği kalori kısıtlaması, ısı şoku, soğuk şoku, egzersiz ve ilaçların sirtuinlerin bilinen tek aktivatörleri olduğu yönündeydi. Wang ve arkadaşları (2015), mikroRNA-339’un (daha önceki araştırmaların akupunktur tarafından modüle edildiğini kanıtladığı) in vivo olarak insan ve sıçan nöronlarında SIRTI’yi yukarı doğru düzenlediğini göstermiştir. (2020), serebraliskemi/reperfüzyon hasarı olan sıçanlarda EA ön tedavisinin nöroprotektif mekanizmasını araştırmış, bunun endritik omurga yoğunluğunu artırdığı, enfarktüs boyutunu azalttığı, otofagozom ve otolizozom miktarını azalttığı ve SIRTl protein seviyesini artırdığı bulunmuştur. Dördüncü gruba bir SIRT inhibitörünün eklenmesi bu faydaları geçersiz kılmış ve EA’nın terapötik etkisini SIRTI’yi aktive ederek gösterdiği hipotezini desteklemiştir.
EA ile tedavinin umut vaat ettiği bir diğer ciddi nörolojik durum da Alzheimer hastalığıdır. Dong ve ark. (2015), EA tedavisi gören Alzheimer benzeri hastalığa sahip farelerin hipokampus ve frontal kortekste artmış ATP seviyelerinin yanı sıra bir kontrol grubuna kıyasla SIRTl’nin gen ekspresyonu ve protein seviyelerinin arttığını bulmuştur.
SIRTl’nin aktivasyonunun glikoz ve lipid metabolizmasını düzenlediği de gösterilmiştir. Xu ve arkadaşları (2020), SIRTl’nin yüksek yağlı diyete bağlı insülin direnci (IR) olan sıçanlar üzerindeki etkilerini göstermiştir. EA, IR sıçanlarının kan şekeri seviyeleri üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etki göstermese de, EA’dan sonra insülin duyarlılığı artmıştır. Ayrıca, tedavi grubundaki sıçanlar, yüksek yağlı diyet kontrolüne göre daha az tahıl yemiş ve daha az su içmiş, bu da vücut ağırlığında bir azalmaya yol açmıştır. Düşük vücut ağırlığı ve gelişmiş insülin duyarlılığı ile birlikte, SIRT1’in EA’dan sonra yukarı doğru düzenlendiği bulunmuştur. Benzer bir şekilde, Liang ve arkadaşları (2011) düşük frekanslı elektroakupunktur stimülasyonunun (LFES) genetik olarak obez ve diyabetik fareler üzerindeki etkilerini değerlendirmiştir. Araştırmacılar açlık kan şekeri ve açlık plazma insülin seviyelerinde düşüş, vücut ağırlığı artışı ve iştahta azalma, serum serbest yağ asitlerinde düşüş ve SIRT1 protein seviyelerinde artış bulmuşlardır. SIRT1 mRNA ekspresyonunda istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik olmamasına rağmen, PGC-1a, NRF1 veACOX yukarı regüle edilmiştir. Liang ve arkadaşlarına (2011) göre, PGC-la ekspresyonu yağ asidi oksidasyonu ve mitokondriyal fonksiyon için zorunludur ve SIRTl’in bilinen bir aktivatörüdür (Xu ve ark., 2020). 2020’de aynı ekip, yazarların hipotalamik arkta SIRTl/FOXO1 sinyal yolunun ve ilgili peptitlerin aktivasyonunda EA’nın rolünü aydınlatmaya çalıştıkları bir takip çalışması yaptı (Shuet al. 2020). Deney, EA’nın anorektik bir etki yaratan SIRTl protein seviyelerini yukarı doğru düzenleyerek insülin duyarlılığını artırdığını ve vücut kütlesini azalttığını ortaya koymuştur. SIRTl agonistinin uygulanması, akupunktur tedavilerinin faydalı etkilerini kısmen bastırmış, ancak tam olarak bastırmamıştır, bu da SIRTl’nin EA’nın tek hedefi olmadığını düşündürmektedir. EA ayrıca, iştah kontrolü ile ilişkili bez bölgesi olan hipotalamik ARC’de SIRT1 deasetilasyonunu aktive etme yeteneğini göstermiştir. Daha önceki bulgularıyla (Liang ve ark., 2011) uyumlu olarak, SIRT1 geninin ekspresyonunda bir değişiklik olmamıştır, bu da posttranskripsiyonel SIRTl’in EA aktivasyonunu gösterir (Shu ve ark., 2020). Tang ve arkadaşları (2020), EA’nın inguinal beyaz yağ dokusunun kahverengileşmesinde etkinliğini göstermiştir. Araştırmacılar, EA tedavisinin kahverengi yağ dokusunu, mitokondriyal biyogenezi artırarak ve peroksizom proliferatörle aktive olan reseptör γ’nın SIRTl’e bağlı deasetilasyonunu indükleyerek iştahta ve vücut ağırlığında azalmaya neden olduğunu bulmuşlardır. Son olarak, Lai ve arkadaşları (2017) hipertansif sıçanlarda kan basıncını modüle etmek için Taichong LIV-3’te akupunktur kullanımını incelemişlerdir. Taichong LIV-3’teki akupunkturun, özellikle tedavinin altıncı gününden sonra etkili olduğu, ancak kan basıncı seviyelerini normale döndürmediği bulunmuştur. Sham akupunktur aynı hipertansiyon düşürücü etkileri göstermemiştir. Sonuçların altında yatan biyolojik mekanizmayı belirlemek için araştırmacılar beyindeki birkaç farklı proteinin düzenlenmesini araştırdı. Ekip, terapötik mekanizmanın hipertansif sıçanların medullasında antioksidan enzim seviyelerini yükselten SOD, ALDH2, GSTMS, GLUDl, DJ-1, HSP90a ve a-ETF’nin yukarı regülasyonu olduğunu öne sürdü. SIRT2 de dahil olmak üzere yedi proteinin aşağı regüle edildiği tespit edilmiştir. SIRT2’nin aşağı regülasyonu ilginç bir bulguydu, çünkü diğer çalışmalar SIRT2’nin aktivasyonunu azalmış oksidatif stres ve hipertansiyon ile ilişkilendirmiştir (Liu ve ark., 2018).
Tartışma
Bu makalede sunulan araştırma, akupunktur tedavisinin IGF-1, mTOR, AMPK ve sirtuin besin algılama yollarını modüle ettiğini göstermektedir
Elektroakupunktur, manuel stimülasyona kıyasla bu yollar üzerinde daha güçlü bir etki göstermektedir.
Bazı durumlarda, yolakların aktivitesi, uzun ömür araştırmalarında görülen eğilimlerin tersine bir değişim göstermiştir (örneğin IGF-1 aktivitesinin yukarı regüle olması).
Bu yolların aktivasyonu veya inhibisyonu, yaralanma veya hastalık sonrası akupunktur tedavisine yanıt olarak meydana gelmiştir. Bu ortamda, hasarlı dokunun yenilenmesine yardımcı olmak için belirli büyüme faktörleri gerekliydi ve bu nedenle akupunktur, hastada iyileşmeyi başlatmak için uygun tepkiyi üretti.
Bu veriler, akupunkturun bireyin özel ihtiyaçlarına duyarlılığını gösterebilir ve hem sağlık hem de yaşam süresinin uzatılmasında akupunkturun rolü üzerine gelecekteki çalışmalar için umut vaat etmektedir.
Sonuç
IGF-1, mTOR, AMPK ve sirtuin sinyal yolları, gelişmiş sağlık ve uzun ömürlülük ile güçlü bir şekilde ilişkili olan besin algılayıcı uzun ömürlülük genleridir (Fontana etal., 2010).
Bu makalenin sonuçları, akupunkturun bu yollar üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etkisi olduğunu ve bu etkilerin olumlu sağlık sonuçları ve artan yaşam süresi ile bağlantılı olduğunu göstermektedir.
Sınırlamalar
Bu çalışmada birkaç sınırlama bulunmaktadır.
Bunlardan ilki, Çince yazılmış araştırma çalışmalarının dahil edilememesidir.
Ayrıca, akupunktur ve besin algılama yollarının rolü üzerine sadece hayvan çalışmaları bulunabilmiştir, bunlar her zaman insan sağlığı için geçerli değildir.
Bir diğer kısıtlama ise, genetik alanında resmi bir eğitimi olmayan veya fizyolojik biyokimya konusunda ileri düzeyde bilgi sahibi olmayan yazarın eğitim geçmişidir.
Bu konuda gelecekte yapılacak çalışmalar Çin tıbbı, genetik ve fizyolojik biyokimya alanlarında uzmanlaşmış araştırmacılardan oluşan bir ekip tarafından yürütülmelidir..